高雄長庚兒童感染科 F2 林芳如
2nd edition, 2021-08-21
最近連番被朋友們問到高端疫苗的議題，想想還是來好好整理一下correlates of protection。這個題目，陳志榮醫師應該至少講過三次，其實我也是聽了三次，只是前兩次不是值班值到一半被call去外接，就是值班隔天腦袋昏昏沉沉的聽個概念。上次苡靜學姊SARS-CoV-2 variants的演講也講得超好，但也是可惜聽到一半就去standby，哎，住院醫師（＋之後CRV）的值班人生不知道看不看得到終點。終於20210819的演講能好好聽，但也是在打完moderna燒到39度的狀況下聽完。整理一下腦袋裡的東西，希望對大家有幫助，也看看打完這篇整理，能不能洗去陳醫師口中孽徒的污名，呵。
一個疫苗要能上市，前面需要先有分子生物實驗、細胞實驗、動物實驗，然後才能在人體上實驗，而疫苗的人體臨床試驗分三期：
第一期= 安全性評估 (safety) 第二期= 免疫生成性評估 (immunogenicity) 第三期= 疫苗效力評估 (vaccine efficacy)
第一期人最少，通常約幾十人，因為不確定安不安全； 第二期人多一點，通常約幾百人，找到最有效率的疫苗濃度來施打； 第三期有條件的篩選受試者，通常幾千人，甚至有錢一點的公司找上萬人來做實驗，隨機分派打疫苗或安慰劑，之後都丟到真實世界，去看誰會得病、誰不會得病，從而計算vaccine efficacy； 第四期，也就是上市後在真實世界的疫苗效果評估，則是vaccine effectiveness
疫苗經過這些程序（一到三期人體試驗）以取得認證、大規模施打在人體身上很合理，但不要忘記，疫苗的「時效性」也很重要。這些人體試驗動輒數年甚至數十年，如果要花這麼久的時間，全世界不知道要有多少人死於新冠肺炎，其經濟衝擊也搞不好會讓很多人還沒病死就先餓死，所以在最短的時間之內確保安全、確保大致有效就先因為情況「緊急」而獲得「緊急授權 (Emergency use authroization, EUA)」變成是一個權衡變通的方式。安全性資料、保護力資料還是需要持續上繳，才能得到國家最終的FDA認可，基本上各國都是如此運作，無一例外，畢竟誰先控制疫情，誰就能先恢復經濟活動、恢復「正常」。
目前線上這些大家熟知的疫苗：Moderna（莫德納）、AZ牛津、Pfizer/BNT（輝瑞/BNT）、Jassens（嬌生）等，都有做第三期臨床試驗，但都是在「期中報告」(interim report) 初步顯示疫苗安全無虞、效果顯著的情況下，就獲得各國的「緊急授權」。
台灣發展疫苗，照理也應該照著這樣的順序，是最理想的。但這裡要注意的是，第三期有一部分的受試者，打的是「安慰劑」。一開始還不確定疫苗的安全性的時候，這些打安慰劑的病人反而安全，因為至少確定不會「因為打疫苗而受害」。但現在疫苗安全性確立了、有效性確立了，那接下來的臨床試驗，你還讓一部分的人打安慰劑、而不是打確認有效且安全的疫苗，會不會有倫理議題？
所以接下來的疫苗人體試驗設計，漸漸朝向「和既有的疫苗相比」，作所謂的non-inferiority（我的疫苗不亞於你）或superiority（我的疫苗效果比你好）透過統計方法來驗證自己的新疫苗有效、可以上市。
前面說了這些，還是無法解決有些人懷疑「高端為什麼沒做第三期臨床試驗就要上市」的疑慮。有倫理議題，你還是可以設計一個第三期臨床試驗跟AZ比vaccine efficacy呀 XD，台灣沒有疫情可以做第三期，可以去國外呀XD！
有人說，政府應該要廣購這些國際普遍拿到EUA的疫苗來給國人打，同時好好做高端第三期，才不會落人口實。我同意，這是最理想的做法。但是，又要再一次提到疫苗「時效」的問題。2021年五月，台灣爆發大規模本土疫情，而此時打過一劑疫苗的比例不到5%。國際間都缺疫苗的情況下，要怎麼懇請COVAX把疫苗分給你這個疫情跟其他地方比根本只有一小撮的國家？不要把買疫苗當成去小七買瓶裝水一樣簡單啊（註：本台不鼓勵民眾買瓶裝水，請自行攜帶環保杯，謝謝）我從來不覺得買疫苗是這麼一件容易的事，反過來說這也是為什麼要發展國產疫苗的重要原因。疫苗是戰略物資、發展疫苗的能力是國防的一部分。因為你永遠不知道Ｏ國（"Ｏ" could stand for any countries but you know whom I'm reffering to lo~)會不會又從實驗室外洩什麼病毒，造成下一個pandemic（大流行）。如果還是覺得「叭叭！蔡英文就是要圖利高端，拿台灣人來當白老鼠，不積極進口BNT疫苗，叭叭蔡英文下台！」不是來理解CoP議題的，請左轉出去，慢走不送。
那現在就要問，有沒有什麼科學方法，可以在只有第二期免疫生成性數據的情況下，推估一個疫苗的有效性(vaccine efficacy），而得以讓這個疫苗先一步獲得認證、用在人體上？有，透過「免疫橋接」 (immune bridging)。
免疫橋接是不是一個新概念、或為了合理化高端疫苗才硬擠出來的概念？不是，它歷史悠久，在過往的疫苗裡面經常可以看到他的蹤跡。
人體免疫力有非常多面向，小時候上免疫學的時候老師總是會說人體的免疫力第一層是皮膚障蔽 (以前都不知道皮膚這麼偉大，嗚嗚現在知道了)，從外到內，還有黏膜上的secretory IgA、在各個邊境巡守的白血球 (neutrophils, macrophages)，邊境失守之後的先天免疫 (innate immunity)、以及同步啟動但較慢出現效果的後天免疫 (adaptive immunity)，其中包含細胞免疫(cellular immunity）以及抗體免疫 (humoral immunity)。
人體受到感染之後，這些免疫反應大抵是同時啟動，只是最容易被監測的是血液中的抗體效價(antibody titers)。所以我們能不能透過測量血液中的抗體效價來評估疫苗的有效性？要做到這件事，就要找到疫苗的correlates of protection (CoP)免疫關聯指標，作為一個依據，當作有足夠的保護效果的指標。